全外显子组测序(Whole Exome Sequencing, WES)是利用探针杂交富集外显子区域的DNA序列,通过高通量测序,发现与蛋白质功能变异相关突变的技术手段,相比于全基因组测序,外显子组测序更加经济、高效。

应用方向

    •    癌症研究
    •    孟德尔疾病研究
    •    复杂疾病研究
    •    群体研究

方案设计

外显子测序主要对编码区的致病突变位点/基因进行筛选或预测,样本类型可以为家系样本和散发样本,也可以是肿瘤成对样本。根据疾病的类型及现有实验思路对样本进行选取。与人全基因组重测序相比,更适用于检测低频突变。

技术路线

技术路线

分析内容

    1. 数据质控
    2. 序列比对
    3. 变异检测:SNP/InDel/CNV/SV
    4. 多样本变异位点异同分析
    5. 致病候选基因筛查预测
    6. 候选基因富集分析
    7. 调控网络分析
    8. 数据可视化
    9. 杂合性缺失分析
    10. 肿瘤突变负荷(TMB)分析
    11. 肿瘤纯度分析
    12. 肿瘤倍性分析
    13. 肿瘤异质性分析
    14. 临床数据整合分析
    15. 其他分析

部分分析结果展示
聚类分析

聚类分析

肿瘤亚克隆结构与进化分析
肿瘤亚克隆结构与进化分析

案例解析

全外显子组测序鉴定先天性心脏病先证者的罕见和新生突变
本研究通过外显子组测序对2871个先天性心脏病(CHD)的先证者进行测序(其中2561个属于trios家系),共在8%的CHD患者中发现了新生突变;其中7个超过了全基因组意义的阈值,12个为之前研究未发现的与CHD致病相关的基因,本研究共计发现440个基因的新生突变与CHD有关,说明这些有害的新生突变与CHD的先证者相关性很强。研究表明对大型人群队列的测序将为CHD的遗传病因提供新的认识。

部分CHD乘三家系图

部分CHD乘三家系图

染色质修饰对功能丧失(LoF)突变的影响
染色质修饰对功能丧失(LoF)突变的影响
染色质修饰对功能丧失(LoF)突变的影响

参考文献:
Jin SC, Homsy J, et al. Contribution of rare inherited and de novo variants in 2,871 congenital heart disease probands. Nature Genetics, 2017.

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